Synthesis and Characterization of Substituted Imidazole Derivatives with Potential Biological Effect // Синтез и охарактеризиране на заместени производни на имидазола с потенциален биологичен ефект

Abstract

The antimicrobial agents were discovered more than 100 years ago. However, the struggle with bacterial agents continues at present. The development process of searching for new antimicrobial drugs include global research efforts. Besides, the application of different modern technologies, genomics and postgenomics, bioinformatics, systematic biology does not lead to faster success. The synthesis of new antimicrobial drugs can take many years to complete. For decades, it has been actively worked on synthesising, identifying, and exploring heterocycles compounds. However, the imidazole nucleus is the main scaffold in molecules with various pharmacological properties: antibacterial, antifungal, antineoplastic, antiviral, antidiabetic etc. On the other hand, 5-nitroimidazole drug derivatives are the most efficient antimicrobial agents. They have a great variety of therapeutic applications. The main target of 5-nitroimidazoles are bacteria and protozoa, but for example, they can also be valuable in cancer and HIV research. The most widely known agent from this group is Metronidazole – a drug that, for the past 70 years, is the most efficient in severe anaerobic infections. However, Metronidazole is becoming increasingly inefficient because of drug resistance comprised of microbial variability and its long-term use. Therefore, it is a suitable object for different chemical transformations and synthesis of modified metronidazole derivatives. The goal is to achieve better pharmacokinetic properties, reduced toxic effects, and extended biological activity. The present scientific work aims to obtain, structurally characterise, and investigate the antimicrobial activity, non-described in the literature, metronidazole derivatives.

Инфекциозните агенти са причина за смъртта на милиони хора по света всяка година. Бактериалните, гъбичните и вирусните инфекции, водещи до усложнения, не могат да бъдат лекувани без приложение на антимикробен медикамент. Не е възможно и да бъдат осъществявани спешни и рутинни интервенции като коремни операции, трансплантации на органи и костен мозък, поддържане стабилен статуса на имунокомпрометирани пациенти, лечението на пациенти с различни карциноми и други. Поради това модерната медицина е силно зависима от антимикробните лекарства. Антимикробните лекарства са ефективни в ограничаването, предотвратяването или блокирането на микробния растеж. Една голяма част от тях имат природен произход и могат да се продуцират в живите организми с цел защита от атаката на различни патогени. След като са изолирани и проучени първоначално, някои от тях в последствие са химически модифицирани, което усилва и разширява тяхното антимикробно действие, а други изцяло са продукт на развиващия се химичен синтез на нови вещества. В световен мащаб се полагат неимоверни усилия в създаването и търсенето на нови антимикробни средства. Прилагането на различни модерни технологии, геномика, биоинформатика, системна биология, постгеномни подходи и други не води до толкова бързи и големи успехи. Очевидно е, че синтезът на нови такива лекарства е дълъг и труден процес. Десетилетия наред се работи изключително активно по синтеза, охарактеризирането, изследването и изучаването на хетероциклени съединения. В частност имидазоловия пръстен е основен скелет в молекули с различни фармакологични свойства- антибактериални, противогъбични, антинеопластични, противовирусни, антидиабетни и други. От друга страна 5-нитроимидазоловите лекарствени средства са едни от най-ефективните антимикробни агенти. Те се отличават с голямо разнообразие в терапевтичните си приложения. Освен за лечение на бактериални и протозойни инфекции, те се използват като радиосенсибилизатори при различни карциноми, използват се за контрол на фертилитета, като антитуберкулозни средства и като участници в много проучвания за лечение на социално значими заболявания като ХИВ. Основен представител на тази група е метронидазол-лекарство, което близо 70 години остава непобедим боец срещу тежките анаеробни инфекции. Тази дългогодишна употреба и сериозната изменчивост на микробните агенти крие опасност от развитие на резистентност и намаляване ефективността на метронидазол. Ето защо той се явява подходящ обект за различни химични трансформации и синтез на модифицирани негови производни. Целта е постигането на по-добри фармакокинетични показатели, редуциране на токсичните ефекти и не на последно място разширяване на потенциалната му биологична активност. Това определи и целта на настоящата научна разработка, а именно: синтез на нови и не описани в литературата производни на метронидазол, структурното им охарактеризиране и биологично изследване за антибактериална чувствителност.