Experimental Evidences for Hypocoagulability Caused by Thymic Peptides Thymulin, Thymosin alpha 1 and Thymosin beta 4 /// Експериментални доказателства за хипокоагулабилитет, породен от тимусните пептиди тимулин, тимозин-алфа 1 и тимозин-бета 4

Abstract

Във физиологията са идентифицирани три основни интегративни системи- имунна, нервна и ендокринна. Известно е, че тимусът е орган както на имунната, така и на ендокринната система. С течение на годините, доказателствата, че тези системи си влияят и взаимно модифицират своите биологични ефекти, определяйки по този начин хомеостазата на организма, стават все по-категорични. Идентифицирани са редица тимусни „хормони“, но голяма част от взаимоотношенията между тимусните епителни клетки, тимоцитите и останалите невроендокринни структури, не се вписват в класическия ендокринен модел и остават неясни. Тимусните епителни клетки произвеждат семейство хормоно-подобни пептиди, които имат способността да модулират редица имунни и неимунни отговори на организма. Някои от тези хуморални фактори са основно имуно-възстановяващи агенти, други играят роля на актин-секвестиращи вещества или стимулират невроендокринни секреции. Физиологичните процеси, които тимусните пептиди повлияват, включват стимулиране или потискане на имунните реакции, регулиране на ангиогенезата и участие в заздравяването на рани. Тимусните пептиди притежават широк терапевтичен потенциал и в клиничната практика се използват при тимус-зависими имунодефицитни състояния, възпалителни заболявания, злокачествени заболявания, като невропротектори, антиоксиданти, като агенти, подпомагащи ангиогенезата и ендотелната клетъчна миграция. През последните 20 години, се наблюдава засилен интерес към проучване на имунните и хормонални ефекти на тимуса, при имуно-медиирани, възпалителни, неопластични заболявания и др. На този фон, силно впечатление прави сравнително малкият брой съобщения за хормоналното влияние на жлезата върху една от основните системи, поддържащи хомеостазата на организма, а именно-хемостазата. По-голямата част от изследванията, свързани с тимусната жлеза, я разглеждат в светлината на имунните ? функции. По отношение на ендокринните ефекти, по-специално тези свързани с хемостазата, наличните данни са недостатъчни. Съществуват ограничен брой проучвания, пряко свързани с хормоналните ефекти на тимусните пептиди върху процесите на тромбоцитна агрегация, коагулация и фибринолиза. Наблюденията, експериментални и клинични, най-често са извършвани върху малобройни групи, а изследваните показатели са единични. В допълнение, прилаганите тимусни препарати и екстракти (тотални или частично пречистени), не позволяват да се прецени ефекта на отделните пептиди, а що се отнася до дозата-то тя многократно е надвишавала съответната ендогенна продукция. Експерименталните и клинични данни, касаещи този проблем, са оскъдни, непълни и противоречиви и това силно затруднява интерпретацията на получените резултати. Клиничните наблюдения са провеждани на пациенти с различни заболявания, стадий на развитие, усложнения, придружаващи заболявания и терапия, което дава основание да се очаква повлияване на хемостазата. Използвани са различни експериментални модели- с тимектомия или увреждане на тимуса, които неизбежно пораждат нарушения в хемостазния профил. Няма яснота по въпроса дали тимусните пептиди оказват директни ефекти върху хемостазните показатели, или тези ефекти са опосредствани от имунните и противовъзпалителните им функции. Изложените факти, правят актуална идеята за провеждане на комплексно фармако-физиологично проучване на ефектите на тимусните пептиди- тимулин, тимозин-алфа 1 и тимозин-бета 4, приложени на интактни животни и в малки дози, върху хемостазата, в частност, върху хемокоагулацията.

Thymus is the main immune organ of the organism. It is also a gland and an intrinsic component of the endocrine system. However, despite the identification of several thymic “hormones,” the model of endocrine cell-to-cell signalling failed to explain the complex molecular dialogue between thymic stromal cells and thymic T cells (thymocytes). During the years, the endocrine feature of the thymus progressively vanished until the discovery of the intrathymic transcription of neuroendocrine genes. In all living species, the neuroendocrine and innate immune systems have evolved in parallel and still coexist today. Thymic epithelial cells (TEC) produce more than 25 hormone-like peptides that modulate many functions in the living organisms. Some of these humoral factors are mainly immune-restoring agents, others are actin-sequestering proteins in the cell or stimulate neuroendocrine secretions. Thymic peptides influence many physiological processes, including stimulation or suppression of immune reactions, regulation of angiogenesis or wound healing. They possess wide therapeutic potential and in the clinical practice are used for thymus-dependent immune-deficiency diseases, inflammatory states, also as neuroprotectors, anti-oxidants and agents that help angiogenesis and endothelial cell migration. In the present study we used three thymic peptides, namely thymulin, thymosin alpha 1 and thymosin beta 4. During the last 20 years, there has been increasing interest towards immune and hormonal functions of the thymus on immune-mediated, inflammatory and neoplastic diseases. Having this in mind, one might consider the relatively scarce amount of information about the hormonal influence of the gland on one of the main systems, that maintain the homeostasis of the organism- namely haemostasis. Haemostasis is a precise and well balanced entity of processes preventing the body from haemorrhage or thrombosis. The blood coagulation system includes cascades of activations of proenzymes and profactors which in cooperation with the activated platelets lead to formation of a blood coagulum. Haemostasis regulation is an extraordinary complex process not only because of the nature of the systems included, but also because of the numerous factors which modify and alter its balance towards either hypo–, or hypercoagulability. Numerous environmental and endogenous factors have been postulated to participate in the maintenance of the haemostasis balance. Endocrine system and endocrine disorders are undoubtedly involved and associated to blood coagulation process. Endocrine syndromes and disorders, as well as endocrine therapy are frequently related to laboratory coagulation tests deviations and/or manifested clinical tendencies of thrombosis or haemorrhage. The major part of the thymus gland studies are dedicated predominantly on its immune functions. As far as endocrine mechanisms are concerned, there is a plenty of evidence for their direct effect on primary and secondary haemostasis. Although a lot of studies have been focused on endocrine disorders and their effect on haemostasis, the role of the thymus gland and particularly the effect of thymus peptides on blood coagulation mechanisms still remain unclear. Records about specific effects of any of the particular thymic peptides on haemostasis in doses near to the physiological levels in intact animals are not available. Results from clinical surveys in humans after thymectomy or after application of thymus ingredients are controversial. This is due to various accompanying diseases in those patients, as well as the applied therapy. A lot of factors, including the limited number of studies, differences in the doses and duration of application, a limited number of haemostasis parameters evaluated, do not allow a precise assessment of the involvement of the thymus peptides in the haemostasis process. The numerous multidirectional interactions between the immune and the endocrine systems and the extraordinary complexity of the haemostasis process determine the requirement of comprehensive elucidation of the effects of the thymic peptides on blood coagulation.